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Jul 21, 2023

L'integrità delle regioni cerebrali dopaminergiche e noradrenergiche è associata a diversi aspetti negli ultimi tempi

Nature Aging (2023) Cita questo articolo 1 Dettagli sulle metriche altmetriche I cambiamenti nella neuromodulazione dopaminergica svolgono un ruolo chiave nel declino della memoria dell'adulto. Ricerche recenti hanno coinvolto anche la noradrenalina

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I cambiamenti nella neuromodulazione dopaminergica svolgono un ruolo chiave nel declino della memoria dell’adulto. Ricerche recenti hanno anche implicato la noradrenalina nel modellare la memoria in età avanzata. Tuttavia, non è chiaro se questi due neuromodulatori abbiano ruoli distinti nei cambiamenti cognitivi legati all’età. Qui, combinando la risonanza magnetica longitudinale dell'area tegmentale ventrale della substantia nigra dopaminergica (SN-VTA) e del locus coeruleus noradrenergico (LC) negli adulti più giovani (n = 69) e più anziani (n = 251), abbiamo scoperto che l'integrità dopaminergica e noradrenergica è associati in modo differenziale alle prestazioni della memoria. Mentre l’integrità della LC era correlata a una migliore memoria episodica in diversi compiti, l’integrità del SN-VTA era collegata alla memoria di lavoro. Longitudinalmente, abbiamo scoperto che l'età avanzata era associata a cambiamenti più negativi nell'integrità di SN-VTA e LC. In particolare, i cambiamenti nell’integrità della LC hanno predetto in modo affidabile la futura memoria episodica. Queste associazioni differenziali di nuclei dopaminergici e noradrenergici con declino cognitivo in età avanzata hanno una potenziale utilità clinica, data la loro degenerazione in diverse malattie associate all’età.

La nostra memoria svanisce con l'avanzare dell'età1. In media, la vecchiaia è caratterizzata da capacità ridotte di conservare e manipolare le informazioni su scale temporali brevi, la cosiddetta memoria di lavoro2,3, e di ricordare le esperienze passate nel loro contesto temporale e spaziale, la cosiddetta memoria episodica1,4,5. A livello neurale, i cali senescenti della memoria sono stati collegati alla neuromodulazione dopaminergica6,7 e, più recentemente, anche alla neuromodulazione noradrenergica8,9,10. La degenerazione dei sistemi catecolaminergici (cioè dopaminergici e noradrenergici) è anche una caratteristica fondamentale delle patologie legate all'età, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson9,11,12,13,14,15, che sono caratterizzati da disturbi amnestici16,17 . Tuttavia, le indagini che districano il contributo dei due neuromodulatori alla memoria umana nell’invecchiamento e nella malattia sono scarse.

I neuromodulatori sono sostanze neurochimiche sintetizzate in nuclei sottocorticali circoscritti. Proiezioni assonali ampiamente ramificate da questi nuclei rilasciano questi neuromodulatori in tutto il cervello18. I neuroni dopaminergici si trovano principalmente nell'area tegmentale ventrale della substantia nigra del mesencefalo (SN-VTA)19, mentre i neuroni noradrenergici si trovano principalmente nel locus coeruleus (LC) del tronco cerebrale20.

Diversi resoconti meccanicistici collegano la neuromodulazione dopaminergica e noradrenergica all’invecchiamento della memoria. I modelli computazionali presuppongono che le catecolamine modulano la relazione input-output dei neuroni (ovvero, il cambiamento di guadagno), che aumenta il rapporto segnale-rumore nell'elaborazione neurale21 e influenza la cognizione22,23,24. La neurodegenerazione legata all'età dei nuclei dopaminergici e noradrenergici determina quindi un'elaborazione delle informazioni neurali più rumorosa (ovvero una riduzione del guadagno)7. Nello specifico, si ipotizza che il declino della spinta catecolaminergica con l'aumento dell'età porti a rappresentazioni corticali meno distintive e al declino della memoria senescente7,25.

Un secondo meccanismo che collega la neuromodulazione dopaminergica e noradrenergica all'invecchiamento della memoria è la modulazione dell'elaborazione prefrontale26. I circuiti prefrontali laterali possono rappresentare stimoli esterni in assenza di stimolazione sensoriale, anche di fronte a distrattori, mediante cellule ritardanti di attivazione persistente27. Gli input catecolaminergici orchestrano l'attività ricorrente nei circuiti cellulari ritardati che è essenziale per le funzioni cognitive di ordine superiore, come la memoria di lavoro28. Nello specifico, la stimolazione dei recettori dopaminergici D1 e dei recettori noradrenergici α2a aumenta l'attività di ritardo prefrontale con una curva dose-risposta a u invertita10. I deficit di memoria legati all'età, a loro volta, sono stati associati a un ridotto ritardo nell'attivazione cellulare, che potrebbe essere parzialmente ripristinato dai farmaci catecolaminergici29,30,31.

Infine, la dopamina e la noradrenalina modulano il potenziamento a lungo termine dell'ippocampo e la depressione a lungo termine32,33,34,35,36, che sono fondamentali per la plasticità sinaptica e la memoria. I resoconti iniziali proponevano un circuito dell'area tegmentale ventrale-ippocampo attraverso il quale gli input neuromodulatori facilitano il consolidamento delle esperienze salienti32,35. È interessante notare che indagini più recenti indicano che, sebbene SN-VTA e LC si proiettino entrambi all'ippocampo dorsale, quest'ultimo invia input più densi37,38,39. I neuroni LC producono anche dopamina come precursore biosintetico della noradrenalina e possono co-liberare entrambe le catecolamine per modulare la plasticità sinaptica e la memoria dell'ippocampo38,40. L'età avanzata è caratterizzata da una ridotta plasticità dell'ippocampo41,42, probabilmente esacerbata da una carente innervazione catecolaminergica da parte della LC e SN-VTA43.